A estação ferroviária foi edificada no princípio do século XX no preciso local onde existiu o Convento de São Bento de Avé-Maria que datava do século XVI. Daí o nome com que a estação foi baptizada. Com a extinção das ordens religiosas, o mosteiro ficou completamente devoluto em 1892, tendo-se decidido construir no local a estação ferroviária central do Porto. A demolição dos claustros iniciou-se em 1894 e a da igreja em 1900. Em 4 de Fevereiro de 1888, foi nomeada uma comissão para tratar das expropriações necessárias à construção da ligação ferroviária desta interface à Estação do Pinheiro (antigo nome da Estação Ferroviária de Porto-Campanhã). Esta ligação seria construída e gerida pela companhia dos Caminhos de Ferro de Minho e Douro.
Em Abril de 1902, já se tinham iniciado as obras dos muros de suporte na Rua do Loureiro, na margem Sul da Estação de S. Bento.O edifício foi construído de acordo com o projecto do arquitecto Marques da Silva e a gare foi solenemente inaugurada a 1 de Maio de 1915.